Wissenschaftlern aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum ist es gelungen, die dreidimensionale Struktur des vielversprechenden Anti-Krebswirkstoffs Fumagillin nachzubilden: Die synthetische Substanz erwies sich in der Zellkultur als wirksam und deutlich stabiler als das Naturprodukt. Sie soll nun als Ausgangsstoff dienen, der weiter zu einem Medikament gegen Krebs und auch gegen Fettleibigkeit optimiert werden kann.

Natürliches Fumagillin blockiert passgenau das aktive Zentrum des Enzyms MetAP2 | © Wikimedia Commons

Die „Gießkannenschimmel“ (Aspergillus) produzieren gefürchtete Pilzgifte, aber auch Substanzen mit interessanter pharmakologischer Wirkung. Dazu zählt das vom verbreiteten Schimmelpilz Aspergillus fumigatus gebildete Fumagillin. Vor mehr als 20 Jahren hatten amerikanische Forscher per Zufall entdeckt, dass Fumagillin das Wachstum von Krebszellen hemmt, vor allem durch die Blockade der Tumor-Blutgefäße. Da die behandelten Tiere stark an Gewicht verloren, erkannten die Forscher, dass Fumagillin auch der Entstehung von Fettleibigkeit vorbeugen kann.

In präklinische Versuchen zeigte die vielversprechende Substanz jedoch wesentliche Schwächen: Sie erwies sich als zu instabil und löste schwere Nebenwirklungen im zentralen Nervensystem aus.

„Viele wichtige Medikamente, vor allem Antibiotika und Krebsmedikamente, basieren auf Naturstoffen“, sagt Aubry Miller, der gemeinsam mit seinem Kollegen Nikolas Gunkel im Deutschen Krebsforschungszentrum die Arbeitsgruppe Wirkstoffforschung leitet. „Meist müssen die ursprünglichen Substanzen jedoch noch chemisch optimiert werden, um ihre Wirkung und ihre pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern.“

Üblicherweise modifizieren Chemiker dazu das Naturprodukt. So entstand etwa der Wirkstoff Beloranib. Dieses „modifizierte“ Fumagillin verursacht weniger Nebenwirkungen, ist aber ähnlich instabil wie die natürliche Ausgangssubstanz.

Die DKFZ-Forscher wählten daher gemeinsam mit Kollegen vom Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg einen anderen Weg: Sie synthetisierten ein Molekül, das die dreidimensionale Struktur des Fumagillin imitiert, ohne dabei mit der Pilzsubstanz chemisch verwandt zu sein. „Fumagillin wirkt, indem es ein bestimmtes Enzym der Zellen blockiert. Unser Ziel war es, die synthetische Nachbildung so genau wie möglich an die Struktur von Fumagillin anzupassen, damit sie ähnliche biologische Eigenschaften hat wie die natürliche Substanz. An den Kristallstruktur-Analysen haben wir gesehen, dass unser vereinfachtes Molekül genau an dieselben Aminosäuren im aktiven Zentrum des Enzyms bindet wie sein natürliches Vorbild.“, sagt Michael Morgen, der Erstautor der Arbeit.

Tatsächlich hemmt die synthetische Substanz auch das Wachstum von Blutgefäßzellen und von Tumorzellen, bleibt aber in der Wirksamkeit etwas hinter dem Naturstoff zurück. In punkto Stabilität erwies sich die chemische Imitation dem natürlichen Original als deutlich überlegen.

„Es stehen noch viele biologische Tests aus. Beispielsweise wissen wir noch nichts über die Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem“, sagt Aubry Miller. „Wir sehen unser Molekül als Ausgangsstoff, der sich weiter optimieren lässt.“ Angesichts des interessanten Wirkspektrums – gegen viele Tumoren und gegen Übergewicht – sind die Forscher vom Potenzial ihres Wirkstoffs überzeugt.

Michael Morgen, Christian Jöst, Mona Malz, Robert Janowski, Dierk Niessing, Christian D. Klein, Nikolas Gunkel, Aubry K. Miller: Spiroepoxytriazoles Are Fumagillin-like Irreversible Inhibitors of MetAP2 with Potent Cellular Activity. ACS Chemical Biology 2016, DOI: 10.1021/acschembio.5b00755

Quelle: Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ)

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